Read the English abstract: Role of nucleic acid modification in macrophages during the development of inflammatory disease

Inga Sileikaites overordnede mål med sit ph.d. projekt er at bidrage med nye data, der belyser den rolle, oxidativt stress spiller i T2D. – De kan vise sig at være et vigtigt redskab, når der skal designes nye terapeutiske værktøjer til at reducere dødeligheden ved diabetes, siger hun.

Det, man ved i dag, er, at oxidativt stress, grundet produktion af reactive oxygen species (ROS), spiller en central rolle i udviklingen af insulinresistens, dysfunktion af insulin producerende βeta-celler, nedsat glukose tolerans og type 2 diabetes mellitus (T2D). ROS igangsætter en kædereaktion, der fremmer både modificeringen af biologiske molekyler og ændret signalering, der resulterer i cellulær dysfunktion og celledød. Ribonukleinsyre (RNA), der indgår som en vigtig bestanddel i alle organismers cellulære maskineri, er et forventeligt mål for ROS grundet dets struktur, placering inde i cellerne og manglen på mekanismer til reparation af RNA. Nukleobasen guanosin er meget følsom over for oxidation, hvilket resulterer i dannelsen af 8-oxoguanosin (8-oxoGuo).

- Udskillelsen af 8-oxoGuo gennem urinen korrelerer stærkt med T2D dødelighed. Alligevel er den mekanisme, hvorved 8-oxoGuo bliver dannet i patienter med T2D, ukendt, og det er uvist, om 8-oxoGuo medvirker til at fremme sygdommen og dysfunktion af bugspytkirtlens celler. Det er relevant, fordi en strategi til at nedsætte RNA oxidation potentielt kan have stærk terapeutisk værdi i behandlingen af patienter, siger Inga Sileikaite.  

Hypotesen for hendes ph.d.-projekt er, at den øgede mængde fedtstoffer i blodet som ses hos personer med T2D, fremmer inflammation og oxidativt stress, hvilket fører til, at RNA-oxidation inducerer forringet funktion hos de insulinproducerende βeta-celler og udvikling af diabetes.

- Vi vil anvende in vivo og in vitro tilgange til at bestemme 1) den kvantitative effekt af RNA oxidation i diabetes modeller inklusiv β-celler, 2) de pathways, der er ansvarlige for både dannelse og fjernelse af 8-oxoGuo, 3) hvilken rolle oxidation spiller ved ændret β-cellefunktion og 4) effekten af nye målrettede antioxidant-baserede metoder til at beskytte RNA (og andre targets) mod oxidativ ødelæggelse for at bevare β-cellefunktion.

Inga Sileikaites projekt bygger på indledende data, der viser, at 8-oxoGuo og relaterede forbindelser kan ændre funktionen af β-celler i en in vitro βcellemodel.

KONTAKT
Inga Sileikaite, MSc,
Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet
inga.silei@gmail.com
+45 91800208