Read the English abstract: Can somatostatin (SS) antagonism be developed for type 2 diabetes therapy?

Sara Lind Jepsens mål med sit postdoc-forløb er at bidrage med ”en vigtig og nødvendig viden med henblik på udvikling af SS antagonisterne som potentiel ny behandling af T2D,” skriver hun i sin ansøgning til Danish Diabetes Academy om støtte til at gennemføre projektet.

Hun peger på, at baggrunden for arbejdet dels er, at forekomsten af overvægt og type 2 diabetes (T2D) på verdensplan har været støt stigende de seneste årtier, dels at der er behov for at udvikle nye behandlingsmetoder, der kan forbedre patienternes prognose.

- Ved at satse på kroppens egen hormonproduktion  fremfor at give hormonerne systemisk håber vi at kunne gøre behandlingen mere effektiv og at nedsætte forekomsten af bivirkninger såsom kvalme og opkast, siger hun.

Sara Lins Jepsen peger på, at T2D blandt andet er karakteriseret ved utilstrækkelig produktion af insulin i forhold til vævenes nedsatte følsomhed over for insulin efter man har spist. - Det har vist sig, at insulin-udskillelsen i høj grad påvirkes af  tarmhormoner, som normalt har stor betydning for reguleringen af blodsukker og appetit. To af disse hormoner går under betegnelsen inkretiner og kaldes Glukagon-Lignende-Peptid-1 (GLP-1) og glukose-afhængig insulinotropisk polypeptid (GIP). Inkretinerne bliver frigivet fra tarmen ved indtagelse af føde og føres så til bugspytkirtlen, hvor de øger insulin-udskillelsen. Studier har vist, at patienter med T2D har et nedsat GLP-1 respons og meget forringet inkretin-virkning, hvilket medvirker til den nedsatte insulin udskillelse, siger hun.

På baggrund af denne viden anvendes der i dag i klinikken GLP-1 baserede lægemidler som behandling til patienter med T2D. Disse lægemidler gives i doser, der er begrænsede af bivirkninger såsom kvalme og opkast. Samtidig menes det, at hormonerne normalt virker lokalt i tarmene ved at påvirker nerver, der signalere til centralnervesystemet. Kunne man derfor øge den lokale udskillelse af hormonerne, ville de muligvis virke bedre og forårsage færre bivirkninger (som det ses efter fedmekirurgi). Dette ser ud til at være muligt ved at hindre den normale bremsende effekt på sekretionen af SS.

Kan man forbedre glukosekontrollen ved at manipulere SS receptorerne ?
Formålet med dette projekt er derfor  at undersøge, om man ved at manipulere SS receptorerne kan opnå en forbedret glukose kontrol. Hypotesen er, at kun nogle få subtyper af SS receptorerne er vigtige for inkretin sekretion samt regulering af glukose kontrol og fødeindtag fra hjernen, og at man ved en specifik hæmning af især en SS receptor vil kunne opnå en målrettet og forbedret glukose kontrol samt et nedsat fødeindtag ved at øge kroppens egen produktion af inkretinerne.
-I studiet vil vi undersøge, hvilke SS receptorer, der er udtrykt på GIP cellen, og om specifik hæmning af den højst udtrykte SS receptor kan øge GIP sekretionen, hvilket ikke før har været undersøgt, fortæller Sara Lind Jepsen.

-Vi vil i studiet også undersøge, om den øgede inkretin-sekretion, der opnås ved at fjerne bremsen af SS på både GLP-1 og GIP sekretionen, bevirker en forøget effekt på glukose-mængden i blodet, og/eller om det ene system er mere effektivt end det andet. Ydermere vil vi undersøge, om sådanne SS antagonister kan forbedre blodsukker-regulering i type 2 diabetiske musemodeller. Til slut vil vi undersøge, om antagonisterne har en direkte effekt på glukose kontrollen i hjernen, og om de kan påvirke fødeindtaget, da et studie har vist, at nogle SS receptor antagonister er i stand til at komme ind i hjernen, når de injiceres i kroppen. 


FAKTA
Brugen af GIP som en mulig behandling er stadig debatteret, fordi GIP givet alene ikke forbedrer glukose kontrollen i patienter med T2D. Et nyligt udgivet studie viste, at en kombination af GIP og GLP-1 havde en positiv og additiv effekt på glukose kontrollen hos patienterne. Fælles for de to inkretin hormoner er, at deres sekretion hæmmes af hormonet somatostatin (SS). Størstedelen af SS produceres i tarmen, men SS bliver også dannet i områder af hjernen, som er involveret i fødeindtag, og glukosekontrol og studier har vist, at aktivering af SS producerende celler i hjernen øger fødeindtaget i gnavere. Virkningen af SS udøves via binding til en af fem SS receptorer kaldet SSTr1-5, som findes på overfladen af de celler, der påvirkes af SS. Disse fem SS receptorer udtrykkes i varierende omfang på forskellige celletyper. I projektet ønskes det at undersøge effekten af antagonister mod hver enkelt af disse receptorer.

KONTAKT
Sara Lind Jepsen, MSc, Ph.D,
Biomedicinsk Institut, Københavns Universitet
saralj@sund.ku.dk
+4520992050

”Derfor er der stadig en øget interesse i at finde nye behandlingsmetoder, der kan forbedre patienternes prognose”